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阿苯达唑纳米脂质体冻干粉的制备及性质考察Δ

时间:2017-12-03 点击次数:1572

包虫病是一种严重危害人畜健康的寄生虫病,新疆
是包虫病高发区。阿苯达唑(Albendazole,ABZ)是世界
卫生组织(WHO)推荐抗包虫的主要药物之一,但是因
其水溶性差、肠道吸收不好、生物利用度不高,严重影响
了其疗效[1]。ABZ纳米脂质体(NL-ABZ)是针对上述问
题而研究的一种新型给药系统。NL-ABZ 的处方包含
0.5%~1.0%阿苯达唑、1.0%~3.0%卵磷脂、0~0.3%苯
甲酸钠、0~0.02%抗氧剂和0.7%~0.9%氯化钠溶液,
平均粒径为200 nm,制备工艺为微射流高压均质工艺。
大鼠预实验结果表明,与普通ABZ 脂质体(L-ABZ)相
比,NL-ABZ的生物利用度显著提高。然而液态的纳米
脂质体混悬液的物理化学稳定性差,磷脂也易水解氧
化,并且药物也容易泄漏,且粒子的聚集导致粒径变大[2],
是其应用于临床的主要局限。真空冷冻干燥技术制备
冻干脂质体是目前解决液态脂质体不能长期储存、提高
脂质体稳定性的zui佳方法。冻干制剂特有的疏松多孔
结构,可以使药物易于重新复溶而恢复活性;而且冻干
制剂含水量低,易长期稳定保存,可以有效避免脂质体
以水溶液方式贮存导致的易氧化、水解、聚集、分层、渗
漏等问题[3-5]。本研究拟制备NL-ABZ冻干粉,优化冻干
处方工艺,并考察冻干制剂的理化性质和稳定性。
1 材料
1.1 仪器
FDU-1100 冷冻干燥机(东京理化器械株式会社);
ZEN3690 激光粒度分布仪(英国马尔文公司);JSM-1230
阿苯达唑纳米脂质体冻干粉的制备及性质考察Δ
陈蓓*,陈春燕,高惠静,王建华,赵军#(新疆医科大学*附属医院药学部,乌鲁木齐830011)
中图分类号R943 文献标志码A 文章编号1001-0408(2017)07-0967-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.30
摘要目的:制备阿苯达唑纳米脂质体冻干粉并对其性质进行考察。方法:利用冷冻干燥法制备阿苯达唑纳米脂质体冻干粉,
以粒径、包封率联合外观、再分散性为指标,采用单因素试验联合正交试验筛选冻干处方工艺。考察冻干前、后脂质体的形态学变
化、粒径、Zeta 电位、水分含量、4 ℃下12 个月的稳定性。结果:采用外加冻干保护剂的总量为10%,其中葡萄糖-海藻糖-甘露醇配
比为1.0∶1.0∶3.0,以速冻的方式,于-35 ℃冰箱预冻18 h,冷冻干燥48 h 获得冻干粉。与冻干前比较,冻干后脂质体形态未发生
明显变化,可见清晰的磷脂双分子层膜结构;冻干前、后脂质体的粒径分别为(208.63±1.04)、(223.04±2.02)nm,Zeta 电位分别
为(-15.6±0.04)、(-19.4±0.06)mV,包封率分别为(94.62±0.49)%、(91.10±0.46)%(n=3);与脂质体比较,脂质体冻干粉
在4 ℃下12 个月较稳定。结论:成功制得阿苯达唑纳米脂质体冻干粉,其稳定性优于阿苯达唑纳米脂质体,冻干工艺可行。
关键词阿苯达唑;纳米脂质体;冻干粉;粒径;包封率;稳定性;正交试验
Preparation and Properties Study of Albendazole Nanoliposomes Freeze-dried Powder
CHEN Bei,CHEN Chunyan,GAO Huijing,WANG Jianhua,ZHAO Jun(Dept. of Pharmacy,the First Affiliated
Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China)
ABSTRACT OBJECTIVE:To prepare the Albendazole nanoliposomes freeze-dried power and study its properties. METHODS:
Freeze-drying method was conducted to prepare Albendazole nanoliposomes freeze-dried power,using the particle size,encapsulation
efficiency,appearance,redispersibility as indexes,single factor test was combined with orthogonal test to screen freeze-drying
preparation technology. The morphological changes,particle size,Zeta potential,moisture content,12 months stability at 4 ℃ before
and after freeze-drying were detected. RESULTS:Plus a total content of freeze-dried protective agent was 10%,the ratio of
glucose-trehalose-mannitol was 1.0∶1.0∶3.0,using quick-freeze,pre-freezing 18 h in -35 ℃ refrigerator,dry-freezing 48 h to obtain
freeze- dried powder. Compared with before freeze- drying,the freeze- dried liposomal morphology had no obvious changes,
showing clear phospholipid bilayer membrane structure;the particle sizes before and after freeze-drying were(208.63±1.04)nm
and (223.04 ± 2.02)nm,Zeta potentials were (- 15.6 ± 0.04)mV and (- 19.4 ± 0.06)mV,encapsulation efficiencies were
(94.62±0.49)% and(91.10±0.46)%(n=3),respectively. Compared with liposomes,liposomes freeze-dried power had good stability
in 12 months at 4 ℃. CONCLUSIONS:Albendazole nanoliposomes freeze-dried power is prepared successfully,its stability
is superior to albendazole nanoliposomes,and the freeze-drying technology is feasible.
KEYWORDS Albendazole;Nanoliposomes;Freeze-dried powder;Particle size;Encapsulation efficiency;Stability;Orthogonal
test
·967·
China Pharmacy 2017 Vol. 28 No. 7 中国药房2017年第28卷第7期
透射电子显微镜(日本电子株式会社);HS153 梅特勒水
分测定仪(瑞士Mettler Toledo 公司)。
1.2 药品与试剂
ABZ 原料药(广西桂林南药股份有限公司,批号:
M-D60605,纯度:99%);大豆磷脂Epikuron 200(德国
Lucas Meyer Gmbh 公司);0.9%氯化钠注射液(国药集
团新疆制药有限公司,批号:20130122);葡萄糖(天津市
盛奥化学试剂有限公司,批号:20120618);麦芽糖(上海
蓝季科技发展有限公司,批号:20120812);海藻糖(国药
集团化学试剂有限公司,批号:20120702);蔗糖、乳糖
(天津市天新精细化工开发中心,批号:20120710、
20120909);甘露醇(天津永晟精细化工有限公司,批号:
20121001);木糖醇、山梨醇(天津市光复精细化工研究
所,批号:20121113、20120309);以上试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 冻干粉评价指标
2.1.1 粒径测定复溶后的纳米脂质体冻干粉粒径,与
冻干前纳米脂质体粒径变化不大者为佳。
2.1.2 包封率测定复溶后的纳米脂质体冻干粉包封
率[6],比冻干前纳米脂质体包封率降低较少者为佳。
2.1.3 外观以保持原体积、饱满、不皱缩、不塌陷、可
整块脱落但不散碎为佳。以“+++”表示松散、光滑、平整
饱满;“++”表示轻度皱缩、塌陷;“+”表示严重皱缩、塌
陷;“-”表示不能成型。
2.1.4 再分散性取纳米脂质体冻干粉,加入与冻干前
同体积的0.9%氯化钠注射液,振摇分散。振摇后能很
快分散、无不溶颗粒或团块,得到均匀的纳米脂质体混
悬液者为佳。以“+++”表示振摇1 min 内能复溶成均匀
混悬液,无不溶颗粒或团块;“++”表示振摇1~3 min 内
能复溶成较均匀混悬液,肉眼可见少量不溶颗粒;“+”表
示振摇5 min 仍不能复溶成较均匀混悬液,黏壁,肉眼可
见部分不溶颗粒或团块。
2.2 统计学方法
所有数据结果均用x±s 表示,采用SPSS 17.0 软件
进行统计分析,分析方法采用方差分析或t 检验。P<
0.05 表示差异有统计学意义。
2.3 NL-ABZ的制备
取处方量的ABZ原料药、大豆磷脂,按质量比1∶2
混合,加入至适量冰醋酸中溶解,快速搅拌下快速加入
氢氧化钠溶液中和,调pH 至6~7。置于透析袋内以
0.9%氯化钠注射液透析,冰水浴超声40 min,4 000 r/min
(离心半径:6 cm)离心15 min。弃上清,加苯甲酸钠和
0.9%氯化钠注射液制得脂质体初品,再以微射流高压均
质处理得到NL-ABZ,规格为10 g/L。
2.4 NL-ABZ冻干工艺的考察
冻干工艺一般分为预冻、升华干燥、解析干燥3步[7]。
本试验以10%甘露醇为冻干保护剂,以粒径和包封率为
主要评价指标,以冻干样品外观和再分散性为辅助参考
指标,分别对预冻方式、预冻温度、预冻时间及干燥时间
进行单因素考察。
2.4.1 预冻方式预冻方式分为慢冻和速冻2 种。本试
验分别考察了速冻(直接于-35 ℃放置18 h)、慢冻
(4 ℃放置1 h,-18 ℃放置12 h,-35 ℃放置5 h)条件
对冻干产品的影响。结果显示,速冻优于慢冻。
2.4.2 预冻温度根据文献[8]报道,预冻的zui低温度至
少要低于样品共熔点以下10 ℃。本试验考察了预冻温
度分别为-18、-35、-80 ℃时对冻干产品的影响。结
果显示,zui适预冻温度为-35 ℃。
2.4.3 预冻时间如果预冻时间过短,在干燥阶段易导
致喷瓶,影响包封率及外观;预冻时间过长又会增加不
必要的能耗[9]。本试验考察了预冻时间分别为12、18、
24 h 时对冻干产品的影响。结果显示,zui适预冻时间为
18 h。
2.4.4 干燥时间干燥时间决定了样品中的含水量,干
燥时间不够,样品中含有较高的水分,外观塌陷,复溶时
极易黏壁,造成产品外观和再分散性都不理想。本试验
考察了总干燥时间分别为24、36、48 h 时对冻干产品的
影响。结果显示,zui适干燥时间为48 h。
2.5 冻干保护剂的筛选
以粒径和包封率为主要评价指标,以冻干样品外观
和再分散性为辅助参考指标,对冻干保护剂进行筛选。
2.5.1 加入方式冻干保护剂的加入方式分为外加和
内加2 种。本试验以10%甘露醇为冻干保护剂,考察了
内加、外加对冻干产品的影响。结果显示,内加、外加方
式制得的NL- ABZ 冻干粉复溶后的粒径分别为
(255.30 ± 3.32)、(251.71 ± 2.61)nm,包封率分别为
(75.90±1.18)%、(76.53±0.61)%,外观分别为“++”
“++”,再分散性分别为“++”“++”。这表明冻干保护剂
的加入方式对该冻干制剂的上述指标无明显影响(P>
0.05),但外加冻干保护剂的用量较少,便于清洗高压均
质机,故确定采用外加方式。
2.5.2 单一冻干保护剂的筛选固定冻干保护剂总量
为10%,以不加任何冻干保护剂所制得的NL-ABZ冻干
粉作为阴性对照,考察不同单一冻干保护剂(葡萄糖、麦
芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇)对冻
干产品的影响,结果见表1。
由表1 可知,各种冻干保护剂单独使用均不能达到
冻干制剂的要求。综合考察,以甘露醇、葡萄糖、海藻糖
三者合用作为冻干保护剂,以期达到满意的效果。
2.5.3 正交试验优选冻干保护剂以葡萄糖(A)、海藻
糖(B)、甘露醇(C)3 种冻干保护剂的质量比为因素,每
个因素设3 个水平,以综合评分[(zui小粒径/平均粒径)×
50%+(平均包封率/zui大包封率)×50%]为指标,按L(9 34)
表设计正交试验。因素与水平见表2,正交试验设计与
结果见表3,方差分析结果见表4。
由表3 可知,对综合评分的影响大小先后顺序为
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中国药房2017年第28卷第7期China Pharmacy 2017 Vol. 28 No. 7
A>C>B;由表4 可知,A和C对综合评分均有显著影响
(P<0.05)。综合考虑,确定zui优冻干保护剂处方为
A1B1C1,即葡萄糖-海藻糖-甘露醇(1.0∶1.0∶3.0)。为验
证上述结果的重现性,保证纳米脂质体冻干粉制备工艺
的稳定可行,按上述条件制备3 批冻干粉进行验证试
验。结果显示,3 批冻干粉复溶后粒径为(223.04 ±
2.02)nm,包封率为(91.10±0.46)%。
2.5.4 冻干保护剂总量的考察固定葡萄糖-海藻糖-甘
露醇质量比为1.0∶1.0∶3.0,考察冻干保护剂总量分别
为4%、8%、12%、16%、20%时对冻干产品的影响,结果
见表5。
表5 不同总量冻干保护剂对冻干粉的影响(n=3)
Tab 5 Effects of freeze- dried protective agents with
different contents on freeze-dried powder(n=
3)
保护剂总量
冻干前
4%
8%
10%
12%
外观
+
++
+++
+++
再分散性
-
++
+++
+++
粒径,nm
208.63±1.04
230.83±1.01
227.77±1.53
227.83±2.63
226.93±2.54
包封率,%
94.62±0.49
88.09±0.81
91.55±1.18
92.86±0.99
92.13±1.24
由表5 可知,当冻干保护剂总量为10%、12%时,冻
干产品粒径、包封率、外观和再分散性等指标均为zui佳。
考虑到制备成本,zui后确定冻干保护剂总量为10%。
综上所述,取NL-ABZ,外加10%冻干保护剂[葡萄
糖-海藻糖-甘露醇(1.0∶1.0∶3.0)],-35 ℃预冻18 h,干
燥48 h,制得NL-ABZ冻干粉。
2.6 NL-ABZ冻干粉的性质考察
2.6.1 形态学取适量NL-ABZ及NL-ABZ冻干粉,加
入0.9%氯化钠注射液稀释。用1%醋酸双氧铀负染法
制样,干燥后置于透射电子显微镜下观察形态,结果见
图1。
由图1 可见,NL-ABZ外观圆整、大小均一,可清晰
观察到磷脂双分子层结构。NL-ABZ冻干粉复溶后脂质
体形态未发生明显改变,有清晰的磷脂双分子层膜结构。
2.6.2 粒径和Zeta 电位取适量NL-ABZ 及NL-ABZ
冻干粉,加入0.9%氯化钠注射液稀释,混匀后采用激光
粒度分布仪测定粒径和Zeta 电位。结果显示,NL-ABZ
(冻干前)的平均粒径为(208.63±1.04)nm,Zeta 电位
为(-15.60±0.04)mV;NL-ABZ冻干粉(冻干后)复溶
后的平均粒径为(223.04 ± 2.02)nm,Zeta 电位为
(-19.40±0.06)mV,表明冻干前后粒径及Zeta 电位无
显著变化。NL-ABZ冻干前、后的粒径分布见图2,Zeta
电位见图3。
2.6.3 水分含量采用梅特勒水分测定仪测定NL-ABZ
冻干粉的含水量为3.12%(<5%),说明处方工艺可行。
2.6.4 稳定性以粒径、包封率、磷脂氧化指数、ABZ含
量为指标,分别考察4 ℃条件下NL-ABZ(冻干前)和
图1 NL-ABZ和NL-ABZ冻干粉的电镜图(×7 000)
Fig 1 Electron microscopy of NL-ABZ and NL-ABZ
freeze-dried power(×7 000)
A. NL-ABZ B. NL-ABZ冻干粉
500 nm 500 nm
表1 不同单一冻干保护剂对冻干粉的影响(n=3)
Tab 1 Effects of different single freeze- dried protective
agents on freeze-dried powder(n=3)
冻干保护剂
冻干前
空白
葡萄糖
麦芽糖
蔗糖
乳糖
海藻糖
甘露醇
山梨醇
木糖醇
外观
+
+
+
+
+
+
+++
+
+
再分散性
+
++
++
++
++
++
+
+
+
粒径,nm
205.80±3.36
263.17±7.68
223.10±2.88
253.60±1.57
251.70±9.15
245.73±8.56
225.53±5.66
261.10±9.91
231.30±7.27
238.57±5.25
包封率,%
94.80±0.73
52.66±1.30
93.30±0.95
86.25±4.41
90.43±1.96
86.12±1.84
91.14±3.66
73.14±1.08
85.99±4.49
82.99±1.21
表2 因素与水平
Tab 2 Factors and levels
水平
1
2
3
因素
A
1.0
1.5
2.0
B
1.0
1.5
2.0
C
3.0
4.0
5.0
表3 正交试验设计与结果
Tab 3 Design and results of orthogonal test
试验号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
K1
K2
K3
R
A
1
1
1
2
2
2
3
3
3
292.99
292.77
289.21
58.90
B
1
2
3
1
2
3
1
2
3
294.66
291.21
289.10
101.91
C
1
2
3
2
3
1
3
1
2
293.33
288.75
292.89
21.38
D(空白)
1
2
3
3
1
2
2
3
1
291.92
290.92
292.13
11.95
粒径,nm
225.97±2.11
234.07±2.50
223.01±1.95
228.33±1.44
227.87±2.12
232.60±2.78
227.43±2.78
230.42±3.51
236.63±3.55
包封率,%
91.35±0.70
89.01±1.40
86.72±2.86
89.39±1.44
89.58±1.42
89.72±1.77
88.58±1.77
88.63±2.01
86.78±0.47
综合评分
99.31
96.30
97.38
97.78
97.94
97.05
97.57
96.97
94.67
表4 方差分析结果
Tab 4 Result of variance analysis
变异来源
A
B
C
D(误差)
离均差平方和
9.02
15.81
12.73
6.53
自由度
2
2
2
2
均方
4.51
7.91
6.36
0.33
F
13.82
24.23
19.51
P
<0.01
<0.01
<0.01
·969·
China Pharmacy 2017 Vol. 28 No. 7 中国药房2017年第28卷第7期
NL-ABZ 冻干粉(冻干后)12 个月内的稳定性,结果见
表6。
表6 4 ℃下12 个月内的稳定性试验结果(n=3)
Tab 6 Results of stability test within 12 months at 4 ℃
(n=3)
时间
0个月
3个月
6个月
9个月
12个月
样品
NL-ABZ冻干粉
NL-ABZ
NL-ABZ冻干粉
NL-ABZ
NL-ABZ冻干粉
NL-ABZ
NL-ABZ冻干粉
NL-ABZ
NL-ABZ冻干粉
NL-ABZ
外观
乳白色
乳白色
乳白色
乳白色
乳白色
淡乳黄色
乳白色
淡乳黄色
乳白色
淡乳黄色
粒径,nm
205.30±0.54
224.30±3.00
208.53±1.02
218.33±3.19
206.40±1.47
227.00±4.48
213.33±4.86
244.32±3.01
214.87±3.35
275.40±4.03
包封率,%
93.36±2.57
91.27±0.78
92.96±5.57
91.05±0.88
90.30±1.47
85.22±3.01
89.74±0.76
69.17±4.53
90.41±1.72
60.41±1.72
磷脂氧化指数
0.03±0.01
0.02±0.01
0.08±0.01
0.07±0.01
0.13±0.01
0.28±0.03
0.13±0.01
0.87±0.05
0.15±0.09
0.99±0.12
ABZ含量,mg/mL
10.17±1.37
10.00±1.08
9.85±1.03
9.91±1.04
9.84±0.81
9.63±1.54
9.80±0.65
9.24±0.87
9.86±0.69
9.10±0.69
由表6 可知,NL-ABZ在4 ℃下贮存,随放置时间的
延长,其外观逐渐变黄,粒径增大的幅度较大;6 个月时
磷脂氧化指数略超过0.2,磷脂被氧化;9 个月时包封率
已下降至70%以下;12 个月时ABZ含量与0 个月时比
较显著下降(P<0.05)。NL-ABZ冻干粉于4 ℃下贮存,
放置12个月的外观、粒径、包封率、磷脂氧化指数及ABZ
含量与0 个月时比较均无明显变化(P>0.05)。由此可
见,冻干工艺能明显延长NL-ABZ在4 ℃下的稳定性。
3 讨论
糖类冻干保护剂能够有效防止脂质体在冷冻干燥
过程中的破坏,目前主要认为有两大机制:玻璃化和水
取代机制[10]。预冻过程中,糖类溶液作为保护剂能诱导
玻璃态的生成,使磷脂膜免受冰晶的机械破坏,减小冰
晶嵌入脂质体双分子层膜的概率,防止膜破裂;同时可
以作为间隔基质,阻碍脂质体粒子之间的相互融合和聚
集,但本身属于无定形保护剂,在冻干时不会有良好的
外观[11]。另一个保护机制是水取代机制。糖类作为冻
干保护剂可与脂质体中磷脂的头部基团形成氢键,脱水
后代替水分作为脂质体的保护剂,保持脂质体双分子膜
的完整性,避免包封药物的泄漏[12]。
醇类冻干保护剂甘露醇由于自身结晶的支撑能力,
容易获得饱满的外观,但是结晶的形成又会对脂质体
膜造成机械破坏,导致脂质体的包封率下降和粒径的
增大。
然而一个合格的脂质体冻干粉制剂应同时满足两
个条件:(1)需要有玻璃态(无定形)存在,能保护脂质体
膜不受到冰晶的机械破坏作用;(2)外观饱满、平整、致
密,有一定硬度,在升华干燥阶段不会塌陷。这是两个
相互制约的方面。而本文考察的各种保护剂单独使用
也均不能同时满足上述两个条件,因此对所有纳入的冻
干保护剂进行了两两搭配。结果表明,将糖类与醇类联
用时,不仅能获得良好的外观和再分散性,复溶后的脂
质体粒径和包封率较冻干前也无明显变化(P>0.05),
能够获得满意的冻干保护效果。
参考文献
[ 1 ] 柴君杰,孟贺巴特,焦伟,等.阿苯达唑乳剂治疗肝囊性包
虫病212 例临床疗效观察[J].中国寄生虫学与寄生虫病
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(收稿日期:2016-07-29 修回日期:2016-09-15)
(编辑:邹丽娟)
图2 NL-ABZ冻干前、后的粒径分布
Fig 2 Particle size distributions of NL- ABZ before
and after freeze-drying
15
10
5
0
0.1 1 10 100 1 000 10 000
粒径,nm
A.冻干前
体积分布,%
15
10
5
0
0.1 1 10 100 1 000 10 000
粒径,nm
B.冻干后
强度百分率,%
图3 NL-ABZ冻干前、后的Zeta 电位
Fig 3 Zeta potentials of NL- ABZ before and after
freeze-drying
120 000
100 000
80 000
60 000
40 000
20 000
0
-100 0 100 200
电压,mV
A.冻干前
总计数
150 000
100 000
0
-100 0 100 200
电压,mV
B.冻干后
总计数
·970·

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