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冻干法制备法罗培南钠口腔崩解片的研究

时间:2017-12-04 点击次数:813

朱姚亮,陈小伟,郝贵周
( 鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂276006)
摘要: 目的优化法罗培南钠口腔崩解片的处方,并进行体外溶出测定。方法采用冻干法进行法罗培南钠
口腔崩解片的制备,以崩解时间、脆碎度及溶出度为考察指标,采用正交设计进行处方优化。结果按优化处方制
备的口腔崩解片口感良好、崩解迅速、脆碎度小,3 min 体外溶出达95% 以上。结论本处方可制备质量优良的法
罗培南钠口腔崩解片。
关键词: 法罗培南钠; 口腔崩解片; 冻干法
口腔崩解片是一种在口腔内不需要饮用水即能
迅速崩解或溶解的片剂,特别适用于吞咽困难、无法
自主服药或服药不配合及特殊缺水环境下患
者[1 - 2]。口腔崩解片的制备方法有冻干法、模制法、
直接压片法和湿法制粒压片法等[3 - 5],其中冻干片
具有口感好、崩解迅速、溶出快[6]等优点。法罗培
南钠( Sodium faropenem) 为碳青霉烯类抗生素,具有
广谱的抗菌活性[7],当前上市的口服制剂仅有片剂
及颗粒剂。为丰富本品的制剂种类,特别是满足儿
童用药需求,本文进行了冻干法制备法罗培南钠口
腔崩解片的研究。
1 仪器与材料
LD 85S2 真空冷冻干燥机( 美国Millrock) ; DMF
- 192 超低温冰箱( 日本SANYO) ; DPB - 250F 平板
式自动泡罩包装机( 瑞安华联制药机械) ; FODT -
601 光纤药物溶出度实时测定仪( 上海富科思) 。
法罗培南钠( 山东新时代药业有限公司,批号:
141108) ; 法罗培南钠对照品( 山东省食品药品检验
研究院标定,批号: 508141210,含量99. 8%) ; 明胶
[罗塞罗( 温州) 明胶有限公司,批号: 150304]; 甘露
醇( 青岛明月海藻集团有限公司,批号:
361401017) ; 甜菊素( 天津南大凯泰药业有限公司,
批号: 150109)。

2 方法
2. 1 法罗培南钠口腔崩解片的制备将明胶加入
纯化水中,加热至溶解,放冷至室温备用; 依次加入
甘露醇、甜菊素、法罗培南钠搅拌至完全溶解; 定量
转移至压制好的聚氯乙烯泡罩中,- 40 ℃ 快速预
冻; 转移至真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥; 干燥完
毕,用平板式铝塑泡罩包装机覆盖铝箔包装,即得。
2. 2 脆碎度检查照片剂脆碎度检查法[《中国药
典》2015 年版( 四部) 通则0923][8]测定,取本品若
干片,使其总重约为6. 5 g,用吹风机吹去片剂脱落
的粉末,精密称重,置片剂脆碎度仪圆筒中,转动
100 次,取出,同法除去粉末,精密称重,计算减失
重量。
2. 3 崩解时间检查照崩解时限检查法[《中国药
典》2015 年版( 四部) 通则0921][8]测定,取本品1
片,置不锈钢管中进行检査,记录片剂全部崩解并通
过筛网的时间,重复测定6 片,计算6 片平均崩解
时间。
2. 4 溶出度测定
2. 4. 1 波长的选择精密称取法罗培南钠对照品
适量,用纯化水溶解并定量稀释制成0. 1 mg·mL - 1
( 以法罗培南计) 的溶液,扫描紫外吸收光谱,在306
nm 处有zui大吸收且此处辅料无吸收,与文献[9]报
道一致; 在500 nm 处无吸收。因此,选择306 nm 作
为测定波长,500 nm 作为参比波长,以消除溶出液
中不溶性颗粒的影响。
2. 4. 2 标准曲线的测定精密称取法罗培南钠对
照品适量,用纯化水溶解并稀释制成1 mg·mL - 1
( 以法罗培南计) 的储备液,精密量取储备液1、2、3、
4、5、6 mL 分别置50 mL 量瓶中,用纯化水稀释至刻
度,摇匀,备用。采用光纤溶出仪测定,检测波长为
306 nm,参比波长为500 nm,用2 mm 间距的光纤探
头测定上述6 种浓度溶液的吸光度,以吸光度为横
坐标( X) ,浓度对应的溶出度( %) 为纵坐标( Y) ,得
6 个通道的线性回归方程,结果见表1。结果表明,
在0. 02 mg · mL - 1 ( 20%) ~ 0. 12 mg · mL - 1
( 120%) 范围内,吸光度与溶出度呈良好线性关系。
表1 光纤药物溶出仪6 个通道线性回归方程
通道线性方程r
1 Y = 247. 68X - 0. 053 2 0. 999 8
2 Y = 248. 21X - 1. 029 3 0. 999 4
3 Y = 246. 91X + 2. 511 7 0. 999 8
4 Y = 248. 59X - 3. 417 3 0. 999 3
5 Y = 247. 33X - 0. 159 9 0. 999 5
6 Y = 249. 82X - 3. 280 1 0. 999 3
2. 4. 3 溶出曲线的测定照溶出度与释放度测定
法[《中国药典》2015 年版( 四部) 附录通则0931][8]
测定,分别以纯化水、pH 1. 2 盐酸溶液、pH 4. 0 醋酸
缓冲溶液、pH 6. 8 磷酸缓冲溶液1 000 mL 为溶剂,
转速为50 rpm。使用光纤药物溶出仪进行溶出测
定,依法操作,选用间距2 mm 的光纤探头,设定检
测波长为306 nm,参比波长为500 nm,实时原位在
线测定,仪器根据表1 的线性回归方程自动生成药
物溶出百分率- 时间曲线。
3 结果
3. 1 处方设计单因素考察结果表明,当甜菊素用
量占主药量0. 5%左右时,片口感良好,既掩盖了药
物的苦味,又能保证甜度适中,患者易于接受; 增加
甘露醇及明胶用量,片成型性变好、脆碎度减小,但
片崩解时间延长、溶出度降低; 降低冻干溶液的浓度
( 增加配制药物溶液用水量) 可提高冻干片的孔隙
率,加快片崩解、提高药物溶出速率,但片脆碎度增
加明显。
在单因素预实验的基础上,固定甜菊素用量占
主药量0. 5%,将甘露醇用量( A) 、明胶用量( B) 、配
制药物溶液用水量( C) 按表2 进行L9
( 34 ) 正交设
计,以法罗培南钠冻干片在纯化水中3 min 溶出度
Q( %) 、崩解时间T( s) 、脆碎度Fr( %) 为考察指标,
以Y 为综合评分考察结果,参考文献[10]综合评分考
察方法,按Y = 2Q - T - 50Fr 进行综合评分,Y 越
大,表明3 min 溶出度越高、崩解时间越短、脆碎度
越小,综合效果越好,结果见表2 ~ 3。
表2 因素水平表
因素
水平A( mg) B ( mg) C ( mL)
1 60 1. 5 3. 5
2 100 2. 0 4. 0
3 140 2. 5 4. 5
表3 正交设计与结果
试验号A B C Q( %) T( s) Fr( %) 1 1 1 1 96. 7 35 1. 08 2 1 2 2 95. 1 41 0. 69 3 1 3 3 93. 2 46 0. 44 4 2 1 2 92. 3 43 1. 19 5 2 2 3 91. 1 52 0. 77 6 2 3 1 88. 5 59 0. 51 7 3 1 3 82. 5 71 1. 35 8 3 2 1 81. 8 81 0. 85 9 3 3 2 79. 5 75 0. 58

表3( 续)
试验号A B C Q( %) T( s) Fr( %) Y
均值1 112. 5 71. 0 79. 0
均值2 88. 8 82. 2 83. 9
均值3 40. 5 88. 6 78. 9
极差72. 0 17. 6 5. 0
由表2、表3 结果可知,各因素对Y 影响的顺序
依次为A > B > C,zui佳处方为A1B3C2
,即每片中含
甘露醇60 mg、明胶2. 5 mg,配制药物溶液用水量为
4. 0 mL。
3. 2 验证试验根据单因素考察及正交设计优化,
确定zui终的处方工艺,按优化的处方工艺制备3 批
口崩片,并对其进行考察,结果见表4。
表4 验证试验结果
批号口感溶出度崩解时间脆碎度Y
150801 口感清凉,微甜98. 2 31 0. 49 155. 6
150802 口感清凉,微甜96. 9 35 0. 53 148. 2
150803 口感清凉,微甜95. 9 33 0. 61 146. 6
结果表明,3
批样品各项指标均符合要求,说明
优化处方可行,且重现性好。
3. 3 溶出曲线取样品( 批号: 150801 ) ,按
“2. 4. 2”项下方法进行溶出曲线测定,结果如图1
所示。
图1 法罗培南钠口崩片体外溶出曲线( n = 6)
结果表明,优化处方所制备的法罗培南钠口崩
片在纯化水、pH 1. 2 盐酸溶液、pH 4. 0 醋酸缓冲溶
液、pH 6. 8 磷酸缓冲溶液3 min 即可完全溶出,具有
良好的速释效果。
4 讨论
国内口崩片的制备zui常用方法为直接压片法或
湿法制粒工艺,制备工艺简单,成本较低。但由于使
用大量粒度较大的辅料及水不溶性崩解剂,口感较
差,药片在口腔崩解后,会有不溶性颗粒残留,产生
沙砾感[11]。本处方中均为水溶性辅料,片剂在口腔
内迅速溶解,无不溶性辅料产生的沙砾感,口感
较好。
本处方选用的甘露醇是冻干制剂中zui常用的冻
干保护剂,除具有良好的成型性,还具有清凉的口
感,与甜菊素联合使用,能显著改善药物的苦味,提
高患者服药的顺应性。
冻干片由于具有较高的孔隙率,一般片剂强度
不高,《中国药典》规定可不进行脆碎度检查。本处
方中使用了一定量的明胶,显著改善片剂黏合性,保
证片剂脆碎度符合《中国药典》要求,在确保口崩片
崩解及溶出快速的前提下,较好地提高了片剂的强
度,便于其存储与运输。

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